摘要
低温严重影响温水性和热水性鱼类的生长、繁殖和抗病等生命活动。随着气候变化,低温对鱼类生理活动的影响日益增大,研究鱼类耐低温的分子机制对水产养殖和渔业资源的可持续发展至关重要。本文从鱼类耐低温的生理生化基础、鱼类响应低温信号的分子通路和鱼类低温相关的遗传分析3个方面对鱼类耐低温的组织细胞及分子机制进行了综述。在面对寒冷环境时,鱼类会通过改变脂肪酸组成、增强抗氧化酶的活性等方式来保护细胞免受低温损伤,从而应对低温带来的压力。同时,鱼类响应低温的分子机制涉及多个信号通路,这些通路的激活和抑制与鱼类的耐低温能力密切相关。鱼类耐低温的分子机制研究在水产育种中具有重要应用,随着基因组学技术的进步,鱼类耐低温的分子基础逐渐被揭示。基因标记选择技术和基因组学分析为筛选低温耐受相关基因提供了重要工具,帮助推进耐寒鱼种的培育。这些研究不仅有助于理解鱼类如何适应环境变化,还将为水产行业应对气候变化、提高养殖效率开辟新的路径。
鱼类作为变温动物,温度是影响其生长、繁殖、抗病等生命活动的重要环境因素。根据自然栖息地水温的波动范围,鱼类通常分为冷水性、温水性和热水性物
中国作为一个水产养殖大国,2023年全国水产品总产量为7 116.17万t,其中人工水产养殖产量为5 809.61万t,占总产量的81.6
低温会引起活细胞膜脂物理性质的改变,膜结构的生理适应能力不同是造成鱼类温度适应能力差异的一个重要原
同时,冷水鱼质膜在低温环境中的适应性调节能力也更强。鲤(Cyprinus carpio)在早期发育过程中就能够根据外界温度对膜流动性进行调控,而在成年鲤体内,红血球和神经元细胞均可以根据温度的变化改变外膜的流动
在遭遇快速低温时,广温性鱼类相较于热水性的鱼类表现出更强的膜结构可塑性。当水温从25 ℃降到10 ℃时,广温性的草鱼(Ctenopharyngodon idella)与热水性的鲮(Cirrhinus molitorella)相比,前者的肌肉细胞线粒体膜不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸明显升高,脂肽链平均长度也从25 ℃时的19.08个碳原子增加到10 ℃时的20.46个碳原子;而鲮的脂肪酸组成在不同处理温度下的变化并不明
此外,提高饲料中不饱和脂肪酸的含量也可以提高鱼类的耐寒性。KELLY
综上所述,不饱和脂肪酸在鱼类对温度变化的适应过程中起到不可或缺的作用。在低温环境下生存的鱼类体内通常含有更高比例的不饱和脂肪酸,而增加饲料中不饱和脂肪酸含量可以提升鱼类的耐寒性。
活性氧(Reactive oxygen species, ROS)是细胞代谢异常时产生的一类具有高度活性的物质,正常情况下ROS含量在机体内保持平衡。但在受到冷刺激时会逐渐累积。ROS水平过高,将会导致细胞发生损伤,致使细胞凋
鱼类在遭遇低温损伤时,细胞会通过非酶促反应抗氧化系统进行生理调控。北海绵鳚(Zoarces viviparus)在遭受短时间低温胁迫后,肝脏中还原型谷胱甘肽(Glutathione, GSH)显著升
此外,短时间内的冷刺激也会使酶促反应抗氧化系统产生响应,促使抗氧化酶活性增加,影响代谢物质水平。以黄鲈鱼(Perca flavescens)为材料进行的实验中,分别在9 ℃和28 ℃下对鱼进行为期7周的培育。对培育完成后的细胞进行分析,与28 ℃相比,9 ℃时的肌肉细胞内以过氧化氢酶为代表的抗氧化酶活性均大幅提高;而9 ℃时的丙二醛浓度与28 ℃时的浓度无明显差距。表明在寒冷条件下,抗氧化酶活性上调,对维持正常的生理活动有着积极作
低温引发体内ROS含量升高在以斑马鱼(Danio rerio
在TSENG
综上所述,短期的冷应激会导致ROS过度产生从而破坏机体的生理平衡,对细胞产生不可逆的损伤,甚至致使细胞凋亡。而长期的冷驯化可以使细胞的ROS水平维持在较低的范围,从而提高细胞的低温耐受性。
在低温条件下,细胞的结构蛋白也会受到影响。微管和微管相关蛋白(Microtubule associated proteins,MAPS)作为细胞的重要组成部分,在正常生理活动中起到重要的功能作
生活在较高恒温环境下的热带鱼经历低温时,其细胞内的微管易受到低温影响而解聚,而南极鱼类在面临相同低温条件时,细胞内微管仍能够保持结构的完整性。博氏南冰(Pagothenia borchgrevinki)分布于南极海域,这种鱼的皮肤黑色素细胞能对肾上腺素和茶碱作出快速反应,通过微管运动使黑色素体聚集或分散。即使在温度为0 ℃以下的寒冷环境中,黑色素体仍能正常运动。结果表明,这种鱼的微管系统具有抵御低温逆境的能力,能够维持黑色素细胞的正常生理功
此外,生活在极地水域的鱼类,细胞中的微管蛋白存在氨基酸替换,使微管在低温下可以有效聚合和组装,降低微管的动态不稳定南极鱼(Gobionothen gibberifrons)大脑细胞中微管蛋白进行多肽和cDNA分析,并与其他脊椎动物的神经微管蛋白进行对比,发现南极鱼大脑的Ⅱ类β微管蛋白亚型含有7个特殊的氨基酸替换和1个位于主序列446位的新插入残基。微管组装过程中局部结构的灵活性因此提高,有利于微管蛋白的构象稳定,促进微管的聚合。由此可以得出,微管的冷稳定性与鱼类的抗寒性呈正相关,冷水性鱼类会产生特定的补偿机制使得微管组装速率适应低温,防止微管蛋白解
鱼类所处的环境温度常随季节变更而发生波动,鱼类可以小幅调节自己的基因表达来应对这些变化。当温度适宜、食物充足时,鱼类基因表达模式处于“功能态”,即有利于合成反应的进行,促进细胞增殖和个体生长;而当面临极端温度或者食物短缺时,鱼类进入另外一种“防御态”模式,此时鱼类减少合成反应以降低消耗,同时增加对逆境的抵抗能力,最大程度地保持生命力。总的来说,有5条主要的分子信号通路涉及鱼类由“功能态”向“防御态”的转变。
在温度适宜与营养充足时,鱼类因为食欲旺盛,所以胰腺会分泌较多的胰岛素(Insulin,INS)或类胰岛素生长因子(Insulin-like Growth Factor-1,IGF-1),加快新陈代谢,促进鱼类的生长和繁殖。同时,细胞内的叉头蛋白转录因子(Forkhead box O, FoxO)将会被磷酸化,失去其原有的转录因子作用。FoxO蛋白本是动物抵抗逆境的“主控开关”,能够增强动物抵抗不利环境的能力。对FoxO蛋白进行抑制会使得动物应对逆境的能力降低,进而致使寿命缩
当遭遇低温时,INS和IGF-1的分泌均减少,而FoxO蛋白受到的抑制作用被解除,鱼类进入对抗逆境状态,抵抗低温胁迫的能力增强。HU
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图1 胰岛素/类胰岛素生长因子信号通路作用机制
Fig.1 Mechanism of INS/IGF-1 pathway
此外,对松浦镜鲤(Cyprinus carpio)和大头鲤(Cyprinus pellegrini)进行的耐寒实验发
综上,INS/IGF-1信号通路可能是鱼类响应低温胁迫时较早启动的分子信号通路,随后启动上调FoxO信号途径,有利于鱼类抵抗逆境,提高寒冷下的存活率。
雷帕霉素(Rapamycin)是细菌分泌出来对抗真菌的物质。哺乳动物细胞中,与雷帕霉素结合的蛋白被称为雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR),它作为一种蛋白激酶,可以使靶蛋白分子发生磷酸化实现对其功能进行调节。mTOR的主要作用是促进体内合成反应,有利于生长和繁殖,但不利于对抗逆境。
mTOR可以使细胞合成更多的核糖体,同时也能够活化核糖体蛋白S6激酶(Ribosomal protein S6 Kinase, S6K),这种激酶可使核糖体中S6蛋白磷酸化。S6蛋白被磷酸化后可以促使核糖体合成更多的蛋白质,加快细胞中蛋白质的新陈代谢速度,并且还能抑制自噬作用。LU
综上,在低温情况下,抑制mTOR信号通路的表达,阻碍其相关的脂肪酸合成和自噬调控作用,有利于鱼类抵抗逆境,而雷帕霉素可以通过与mTOR结合达到这一目的,为后续研究提供思路。
AKT(Protein kinase B)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。AKT信号通路激活后磷酸化多种酶,促进细胞内糖原的合成,同时激活脂肪酸的合成。活化的AKT也会对FoxO蛋白产生抑制作用,激活mTOR信号途径,增加能量消耗,降低鱼类对低温的抵抗能
当鱼类处于低温环境中,为了维持血糖的稳定以及降低细胞中能量消耗,AKT信号通路通常受到抑制,AKT蛋白的合成减少,葡萄糖向细胞内转运的过程受到抑制。本实验室前期进行了不同适应温度范围内鱼类的耐低温实
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图2 罗非鱼、斑马鱼和草鱼蛋白表达情况
Fig.2 Protein expression of tilapia, zebrafish and grass carp
AKT-473 Ser-p是AKT的一种激活形式,它能够抑制糖原合成酶激酶3(Glycogen synthase kinase-3, GSK3)的表达,而GSK3主要作用是通过磷酸化抑制糖原合成酶(Glycogen synthase, GS)的功能,后者可以促进细胞内糖原的合成。当AKT-473 Ser-p表达量下降时, GSK3的表达上升,从而抑制GS的功能,最终呈现为细胞内糖原合成量下降,能量储存减少,有利于鱼类对低温逆境的抵抗作用(
除了以上3条主要的信号通路外,还存在其他的信号通路共同参与对鱼类抗寒能力的调控以及合成代谢的影响作用。当食物不足时,动物细胞内ATP的合成减少,同时ATP继续分解为ADP和AMP,二者作用使得AMP/ATP或者ADP/ATP上升,从而激活依赖AMP的蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase, AMPK)信号。AMPK信号通路被激活后,增加ATP的合成,减少ATP的消耗。同时AMPK相关基因的表达还能够活化“长寿蛋白”FoxO,并抑制mTOR信号通路,增加细胞在逆境中的生存能力(
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图3 AMPK信号通路作用机制
Fig.3 Mechanism of AMPK pathway
在BREMER
综上,AMPK信号通路的磷酸化激活,对鱼类的抗寒性提升具有积极作用。该信号通路激活后,能够对正向调控补充ATP的生理过程,并对消耗ATP的mTOR信号通路等代谢过程产生抑制作用,有助于鱼类对寒冷环境的抵御。
促分裂素原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases, MAPK)信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一,在细胞增殖、分化和凋亡以及应激反应过程中起到重要作用。该信号通路为级联磷酸化的过程,核心成员包括:MAP kinase kinase kinase (MAPKKK)、MAP kinase kinase (MAPKK)和MAP Kinase (MAPK)。
MAPK信号通路除了参与细胞增殖与分化,与环境压力大小也密切相关。当环境压力过大时,MAPK信号通路被激活,对细胞代谢进行调控。一项关于温度梯度(25、19和13 ℃)和时间梯度(0、6、24和96 h)在暗纹东方鲀(Takifugu fasciatus)骨骼肌的组织形态和生理状态方面产生影响的研
此外,双特异性磷酸酶1 (Dual-specificity Phosphatase 1, DUSP1)作为MAPK信号途径的重要一员,能够特异性地使MAPK家族中的3个主要亚族——ERK1/2、JNK和P38去磷酸化而失
目前,本实验室通过CRISPR-Cas9技术构建了Dusp1基因敲除的斑马鱼,将其与野生型在相同的低温环境下进行培育,以研究该基因与鱼类耐低温能力的关系,结果发现Dusp1基因的缺失使得鳃组织细胞内ROS的生成量增加和细胞凋亡率上
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图4 野生型与突变型斑马鱼细胞凋亡情况对比
Fig.4 Comparison of apoptosis in WT(Wild type) and Dusp
TUNEL.原位末端标记法;DAPI.苯基吲哚染色法。
TUNEL .the terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling method;DAPI .the 4',6-diamidino-2-phenylindole staining method.
近几年在鱼类抵御寒冷方面的遗传研究已取得了一定进展,对鱼类的抗寒基因进行遗传定位成为目前国内外研究的重点方向之一。虎皮鱼(Puntius tetrazona)作为重要的养殖品种,LIU
在对罗非鱼的抗寒位点进行研究时,CNAANI
GWAS是在全基因组水平上对基因与特定性状进行关联研究,为了研究鲆鱼抗寒相关的基因,NIE
对抗寒性状的相关基因所进行的遗传位点定位,为筛选鱼类的抗寒性状提供了技术支撑和实验基础,从而便于对基因进行筛查以及标记,有助于进一步了解鱼类对低温的适应以及耐受机制。
转录组分析为目前应用最广泛的高通量测序分析技术之一,LIU以虎皮鱼为实验对象,分别采集对照组(27 ℃培养)和冷应激组(13 ℃培养)的脑、鳃、肝和肌肉组织细胞,通过RNA-Seq(RNA sequencing)技术进行分析。将4对组织细胞进行对比得到23 743个差异表达基因(Different expressed genes, DEGs),筛选后发现Hsp70和Cirbp基因在虎皮鱼应对寒冷环境时表达量显著上
NITZAN
为了对斑马鱼低温下的基因表达进行研究,LONG
为了阐明南极大头鳗鲡(Lycodichthys dearborni)耐寒性的分子机制,在之前的研究中,对Ⅲ型抗冻蛋白基因家族中的LD4蛋白基因进行克隆,并构建了真核表达载
变温性硬骨鱼类的转录受到水温的直接影响,而低温应答反应中存在相关的顺式作用元件和反式作用因子调控转录。本实验室使用RNA-Seq技术,对斑马鱼多个组织在低温和严寒环境下发生的转录变化进行分析,并从得到的共1 943个DEGs中筛选出代表着不同组织和温度响应的表达模式的聚
物种 Species | 处理方法Treatment | 研究手段Methods | 种群Population | 相关基因、位点或转录因子 Markers or candidate signal genes |
---|---|---|---|---|
虎皮鱼Puntius tetrazon | 25 ℃(对照), 13 ℃ | QTLs定位 | 单种群 | 8 QTLs in 6 LGs |
莫桑比克罗非鱼 Oreochromis mossambicu | 16 ℃(对照), 8 ℃ | QTLs定位 | F2 杂交种群 | UNH130, UNH180, UNH879, UNH907 |
莫桑比克罗非鱼 Oreochromis mossambicu | 16 ℃(对照), 8 ℃ | QTLs定位 | F2 杂交种群 | UNH130 |
吉富罗非鱼 GIF | 26 ℃(对照),8.5 ℃ | ddRAD-seq 和 QTLs定位 | A full-sib family of GIFT | Paklip1, Loc100696456, Loc100697261 |
褐牙鲆 Paralichthys olivaceu | 15 ℃(对照), 0.7 ℃ | 转录组分析和 SNP 关联分析 | CT 和CS 鲆鱼种群 | Hsp70, Yb-1, Hmgb1 |
虎皮鱼 Puntius tetrazon | 27 ℃(对照), 13 ℃ | 转录组分析 | 单种群 | Hsp70,CIRBP |
银鲳鱼 Pampus argenteu | 13 ℃(对照), 8 ℃ | DEGs分析RT-qPCR | 单种群 | Hspa1 |
奥利亚罗非鱼 Oreochromis aureu | 24 ℃(对照), 12 ℃ | mRNA-Seq, qPCR 和转录组测序 | CT和CS种群 | Gpia, ldha, TbiB, Pgam1a |
斑马鱼 Danio reri | 28 ℃(对照), 16 ℃,12 ℃ | RNA-seq 和DEGs 分析 | 96 hpf 斑马鱼鱼苗 | Ptgr1, Irg1l, Mp13a, Per3, Mep1b, Rh50, Nr5a5 |
南极大头鳗鲡 Lycodichthys dearborn | 28 ℃(对照), 18 ℃,10 ℃ | 转录组测序和基因表达分析 | ZF4细胞系 | I3MB13, ZNF687b |
斑马鱼 Danio reri | 28 ℃(对照), 18 ℃,10 ℃ | RNA-Seq和DREME | 单种群 | Jun, Bcl6 |
鱼类对低温的耐受能力是当前水产育种的重点研究方向之一。通过改良饲料配方,提高细胞膜不饱和脂肪酸含量,增强抗氧化性等途径提高热带鱼或温水性鱼类的抗寒性,已经有了广泛的应
现代分子标记技术如QTL定位技术和GWAS分析已被用于筛选低温耐受相关的基因,从而加速耐低温品种的选育。目前已有通过分子标记选拔出具有目标性状的个体后,采取群体选育的方法将不同的优良性状进行结合,提高后代耐寒能力的实际应用。闫兵兵
鱼类耐寒基因的研究尚处于初步阶段,许多关键基因的功能尚未完全揭示。随着比较基因组学、基因编辑和多组学技术的不断发展,未来在耐寒基因的鉴定和功能验证方面将取得更大的突破。南极鱼体内的抗冻糖蛋白(Antifreeze glycoproteins, AFGPs)是已知的最有效的冰重结晶抑制剂,它可抑制鱼类体液中冰的生长,从而有效地帮助南极鱼抵御0 ℃以下的低(Pagothenia borchgrevinki)、南极绵鳚(Lycodichthys dearborni)等南极鱼中,HSP70基因普遍表现为高水平的组成型表达,表明HSP70在鱼类应对长期低温环境中发挥重要作用。
为了实现耐寒新品种的培育,需要更深入地阐明鱼类耐低温性状的遗传机理,并完善鱼类育种的技术措施。现阶段国内外相关研究主要集中在与抗寒性状相关的遗传位点定位以及一些转录组表达分析上,仍未有影响鱼类抗寒性的关键基因或关键遗传位点的报道。因此,未来的研究需要进一步探索这些未知领域,通过遗传学手段鉴定出鱼类抗寒的关键基因,以期将来能够利用抗寒遗传信息为水产养殖业的发展提供新的角度,进行育种创新,培育突破性的水产耐寒新品种。
利益冲突
作者声明本文无利益冲突
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